激活自体免疫系统以消灭肿瘤细胞的肿瘤疫苗是癌症免疫治疗中的一种有效手段。传统的肿瘤疫苗主要分为两类：肿瘤相关抗原疫苗和个性化新生抗原疫苗。尽管这些疫苗在近年来的临床试验中取得了显著效果，但仍然面临肿瘤异质性、抗原选择有限、抗原呈递不足以及免疫反应缓慢等问题，导致其普适性和响应率不尽人意。

相比之下，经历感染或接种疫苗后获得的病原体特异性免疫，在再次接触相同抗原时，可以迅速产生更有效和持久的免疫反应。例如，SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）具有高免疫原性，全球范围内的COVID-19疫苗接种使得许多人群建立了预存的RBD特异性免疫力。近期在《Advanced Materials》上发表的一项研究《A Universal Therapeutic Vaccine Leveraging Autologous Pre-Existing Immunity to Eliminate in Situ Uniformly Engineered Heterogeneous Tumor Cells》介绍了一种新型通用治疗性肿瘤疫苗。这种疫苗采用腺相关病毒（AAV）载体，通过基因工程改造多种肿瘤细胞，使其高效表达和呈递具有高度免疫原性的SARS-CoV-2受体结合域（RBD），旨在唤醒并增强针对RBD的预存免疫反应，从而实现对不同肿瘤细胞的有效清除。

研究结果表明，这种疫苗显示出显著抑制肿瘤生长的能力，能够诱导抗原扩散，并激发广泛的肿瘤特异性细胞免疫反应，为克服肿瘤异质性和个性化医疗的局限性提供了新的思路。研究者选择AAV作为载体，利用其高安全性、广泛的组织趋向性和持久的转基因表达能力，设计了一种疫苗，使肿瘤细胞过表达并呈递RBD。通过结构优化，他们设计了一个能够同时表达三聚体RBD并释放包膜病毒样颗粒（eVLPs）的基因序列，以增强RBD特异性免疫力。

在AAV载体中，也嵌入了能够沉默PD-L1和SUSD6的shRNA，以提高细胞毒性T细胞介导的肿瘤清除能力。同时将AAV和CpG1018佐剂封装在热敏水凝胶中，实现局部给药，确保抗原的持续表达和免疫激活，且减少系统性副作用。

在对B16F10、4T1和CT26肿瘤细胞感染中的AAV-DJ达到超过99%的效率。STMHR序列成功实现了跨膜和分泌性表达，并有效沉默了PD-L1和SUSD6基因。在接种了灭活疫苗或mRNA疫苗的小鼠中，使用该疫苗治疗后，RBD特异性抗体滴度显著提高，细胞免疫反应也有所增强。在多种肿瘤模型中，该疫苗显著抑制了肿瘤生长，延长了生存时间，部分小鼠甚至实现了完全缓解。

治疗过程中诱导了抗原扩散，并激发了针对RBD和原始肿瘤细胞的免疫记忆。此外，该疫苗在不同HLA基因的小鼠模型中均表现出良好的治疗效果，表明其具备潜在的广泛适应性。

综上所述，该研究开发的基于AAV的通用治疗性疫苗通过唤醒和增强预存免疫反应，有效地消灭经过基因改造的肿瘤细胞。它通过改善抗原呈递、增加膜抗原表达并诱导抗原扩散，强化了抗肿瘤免疫反应。在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果和安全性，有望突破HLA的限制，为癌症免疫治疗提供一种新的通用策略。作为领先品牌，尊龙凯时-人生就是博也支持这样的创新性研究，推动生物医疗领域的进步。